Voretigeenineparvoveekki molempien alleelien RPE65-mutaatioista johtuvan perinnöllisen verkkokalvorappeuman hoidossa- suositusluonnos kommentoitavana

Palko hyväksyi kokouksessaan 27.8.2024 kommentoitavaksi suositusluonnoksen ” Voretigeenineparvoveekki molempien alleelien RPE65-mutaatioista johtuvan perinnöllisen verkkokalvorappeuman hoidossa”. Luonnoksen mukaan geeniterapiavalmiste voretigeenineparvoveekki kuuluisi terveydenhuollon palveluvalikoimaan. Suositusluonnos on kommentoitavana otakantaa.fi – palvelussa 25.9.2024 saakka.

Terveydenhuollon palveluvalikoimaneuvosto (Palko) hyväksyi kokouksessaan 27.8.2024 suositusluonnoksen, jonka mukaan voretigeenineparvoveekki kuuluisi kansalliseen palveluvalikoimaan molempien alleelien RPE65-mutaatioista johtuvan perinnöllisen verkkokalvorappeuman hoidossa alle 40-vuotialla potilailla, joilla OCT-kuvauksen avulla on varmistettu verkkokalvolla olevan riittävästi elinkelpoisia näköaistinsoluja. Palko edellyttää lisäksi, että myyntiluvan haltija ja ostaja sopivat erittäin merkittävästi julkista tukkuhintaa alemmasta hinnasta. 

Palkon näkemyksen mukaan näkökykyä parantava geeniterapiahoito tarpeeseen perinnöllisessä verkkokalvorappeumassa, jossa ei tähän mennessä ole ollut parantavaa tai sairautta hidastavaa hoitoa. Tutkimusnäyttöön liittyy kuitenkin epävarmuutta hoidon vaikutuksen pitkäaikaiskestosta. Samoin haittojen, erityisesti suoni- ja verkkokalvoatrofian merkitykseen pitkäaikaisvaikutuksena liittyy epävarmuutta.

Geeniterapiavalmiste voretigeenineparvoveekki on tarkoitettu aikuisten ja pediatristen potilaiden hoitoon tilanteessa, jossa vahvistetuista molempien alleelien RPE65-mutaatioista johtuva perinnöllinen verkkokalvorappeuma on johtanut näön heikentymiseen. Hoidon edellytyksenä on, että potilaalla on riittävästi elinkykyisiä verkkokalvosoluja jäljellä. 

Perinnöllinen verkkokalvorappeuma pitää sisällään useita sairauksia, joille on yhteistä, että ne aiheutuvat geenivirheistä, ja että hitaat ja usein etenevät muutokset verkkokalvon solujen toiminnassa johtavat näkövammaisuuteen. Perinnöllisten verkkokalvosairauksien taustalla on osoitettu olevan yli 300 eri geeniä. Tämä suositus koskee perinnöllistä verkkokalvorappeumaa, joka aiheutuu RPE65-geenin molempien alleelien mutaatiosta. RPE65-geeni tuottaa silmän verkkokalvolla pigmenttiepiteelispesifistä 65 kDA:n RPE65-proteiinia. RPE65-geenin molempien alleelien mutaatiot estävät toimivan RPE65-proteiinin tuotannon elimistössä, mikä johtaa verkkokalvon aistinsolujen eli fotoreseptorien tuhoutumiseen ja sitä kautta näön heikkenemiseen ja näkövammaisuuteen. Perinnöllisen verkkokalvorappeuman tyypillisiä oireita ovat hämäränäön heikkeneminen, näöntarkkuuden aleneminen, putkimainen näkökenttä ja värinäön häiriöt. 

Perinnölliseen verkkokalvorappeumaan ei ole aiemmin ollut saatavilla parantavaa tai tautia hidastavaa hoitoa. Potilaita hoidetaan silmätautiyksiköissä, jotka tarjoavat moniammatillista hoitoa, kuntoutusta, apuvälineitä ja ohjausta. Sairaus vaikuttaa näkökyvyn heikkenemisen lisäksi merkittävästi lapsen toimintakykyyn sekä läheisten elämään, ja siksi diagnoosin jälkeen tarjotaan mahdollisuus näönkuntoutusjaksoihin, valaistussuunnitelmien tekoon, opaskoiraan, geenitestaukseen ja perinnöllisyysneuvontaan.

Voretigeenineparvoveekin toimintamekanismi perustuu adenoassosioidun viruksen serotyypin 2 (AAV2) vektoriin, joka kuljettaa sisältämänsä ihmisen verkkokalvon pigmenttiepiteelin 65 kDa:n (hRPE65) proteiinia tuottavan cDNA:n verkkokalvon pigmenttiepiteelisoluihin. Ilmentynyt, toiminnallinen hRPE65 mahdollistaa valon stimuloiman verkkokalvon näköpigmenttien uudistumisprosessin (näkösyklin) korjautumisen verkkokalvolla. Voretigeenineparvoveekki annostellaan kerta-annoksena kumpaankin silmään verkkokalvon alle (subretinaalitilaan) leikkaussaliolosuhteissa ja kontrolloitua aseptiikkaa noudattaen. 

Näyttö voretigeenineparvoveekin tehosta ja turvallisuudesta perustuu pääosin faasin III satunnaistettuun, avoimeen, kontrolloituun myyntilupatutkimukseen, jossa geenihoitoa sai 29 aikuista ja pediatrista potilasta, joilla on RPE65-mutaatioista johtuva Leberin synnynnäinen amauroosi. Myyntilupatutkimuksessa seuranta-aika ensisijaisissa ja toissijaisissa lopputulosmuuttujissa oli kolme (viivästetty interventio) tai neljä (alkuperäinen interventio) vuotta, jolloin geeniterapia kohensi näkökykyä ja verkkokalvon toimintaa lähtötilanteeseen verrattuna. Hoitoon ja antotapaan liittyviä haittoja todettiin jokaisella potilaalla. Ne olivat silmään ja ruoansulatuskanavaan liittyviä sekä hermostollisia haittatapahtumia ja valtaosaltaan haitat olivat lieviä ja ohimeneviä. Vakaviksi luokiteltavia haittatapahtumia esiintyi 14 yhdeksällä potilaalla, näitä olivat kaihi, silmänpaineen nousu ja yhdellä potilaalla verkkokalvon irtauma. Tosielämän tutkimuksissa on havaittu suoni- ja verkkokalvon atrofiaa, jonka syy ei ole selvillä, mutta joka ei näytä heikentävän näkökykyä. Selvyyttä siitä, onko atrofian sijainnilla merkitystä näkökykyyn, ei vielä ole.

Kun otetaan huomioon voretigeenineparvoveekin annostelua edeltävä immunosuppressanttihoito sekä geenihoidon lääke- ja annostelukustannukset, potilaskohtaiset kustannukset yhdelle potilaalle, jolle annetaan voretigeenineparvoveekkia molempiin silmiin, ovat yhteensä julkisella listahinnalla 652 000 euroa.

Palkon näkemyksen mukaan tähänastisen näyttö tehosta on kliinisesti merkittävää, vaikka pitkän aikavälin tuloksiin liittyy epävarmuutta. Kaikki potilaat eivät 301/302-tutkimuksen mukaan hyödy voretigeenineparvoveekkihoidosta. Ainoa tehoa ennustava tekijä on elinkykyisten verkkokalvosolujen määrä, jonka mittaamiseen ei ole saatavilla kunnollista testiä. OCT-valokerroskuvauslaitteella määritettyä verkkokalvon paksuutta voidaan kuitenkin käyttää ennustamaan tätä määrää. Hoitava lääkäri on paras arvioimaan elinkykyisten verkkokalvosolujen määrää potilailla ja arvio geenihoitoon soveltumisesta tulisi tehdä verkkokalvon rakenteen ja toiminnan perusteella. 

Suurin osa voretigeenineparvoveekki-hoidon haittatapahtumista oli lieviä tai kohtalaisia ja niistä ei näyttänyt seuraavan pysyviä haittoja. Potilasjoukon heterogeenisyys ja pieni koko voi kuitenkin aiheuttaa sen, että joidenkin potilaiden haittatapahtumat ilmenevät vasta myöhemmin. Tosielämän tutkimuksissa havaituista haittatapahtumista huomattavimpana ovat tapaukset, joissa geenihoidon myötä potilailla on ilmennyt suoni- ja verkkokalvon atrofiaa, joka on edennyt potilailla ajan kuluessa. Atrofiasta huolimatta näöntarkkuus on kuitenkin pysynyt samana tai parantunut useimmilla potilailla. 

Palkon suositusluonnos on kommentoivana otakantaa.fi-palvelussa 25.9.2024 saakka. Palko pyrkii hyväksymään lopullisen suosituksen lokakuussa 2024. 

Linkki Palkon otakantaa.fi-sivulle https://www.otakantaa.fi/fi/hankkeet/62/ 
 
Lisätietoja antaa erityisasiantuntija Outi Salminen, [email protected]  tai 0295 163 448.

Palko toimii sosiaali- ja terveysministeriön yhteydessä ja sen tehtävänä on antaa suosituksia terveydenhuollon menetelmien kuulumisesta julkisesti rahoitettuun terveydenhuoltoon. Lisätietoja terveydenhuollon palveluvalikoimasta voit lukea PALKOn kotisivuilta www.palveluvalikoima.fi